药包材质量稳定性要求

《药品质量生产管理规范（2010年修订）》第一章第三条规定，“本规范作为质量管理

体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在……确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”

第二章第六条规定，“企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。”

其实，药品质量的持续稳定虽然是对药品生产质量的要求，也是对直接接触药品的包装材料的生产质量的要求。这是因为药品质量取决于生产工艺、原辅材料、包装材料、生产设备、生产环境等多种因素，其中直接接触药品的包装材料是重要因素之一。而且，在《药品质量生产管理规范（2010年修订）》中，关于直接接触药品的包装材料的管理与控制要求已经和原辅材料是一样的了。

为了实现这项要求，制药企业必定要对责任进行分解，其中药包材的质量责任主要由药包材企业承担。

《药品质量生产管理规范（2010年修订）》发布之日，国家食品药品监督管理局就下发通知：自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合《药品质量生产管理规范（2010年修订）》的要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到《药品质量生产管理规范（2010年修订）》的要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月31前达到《药品质量生产管理规范（2010年修订）》的要求。

面对国家对药品生产企业提出的诸多要求，药包材企业作为药品生产企业的主要供应商，必须充分认识到药包材质量稳定性管理的重要性和迫切性，并及时采取措施以满足这项要求。

目前药包材企业普遍规模较小，对药包材质量管理相关理论的研究还不完善，仅局限于

满足国家食品药品监督管理局第13号令的审查要求，以此取得注册证，然后通过GB/T19001质量体系认证，就认为达到了质量稳定性要求。实际上，如果不能按照科学的管理方法对药包材质量进行稳定性管理，药包材质量缺陷的发生频率就很高，这样就只能依靠价格优势来抢占市场，给药品质量的稳定性带来较大隐患。

控制论分析

ISO/TC176组织发布了质量管理八项原则的第五项为“管理的系统方法”。也就是说企业的质量管理工作要作为一个系统来管理，这样才能对产品质量的稳定性进行有效控制。而要想达到这个目的，就必须引进控制论。

钱学森指出：“控制论的对象是系统”；“为了实现系统自身的稳定和功能，系统需要取得、使用、保持和传递能量、材料和信息，也需要对系统的各个构成部分进行组织”；“控制论研究系统各个部分如何进行组织，以便实现系统的稳定和有目的的行为”。

控制论对系统稳定性的控制主要有三种模型：前馈控制、同期控制和反馈控制（如图1所示）。

             图1 控制论对系统稳定性的控制模型

同期控制是指偏差在刚刚发生或发生不久时，就能立即被测定出来，并迅速查明原因和采取纠正行为。例如，当工序检验人员发现产品缺陷时，应立即通知生产人员加以调整，将问题消灭在萌芽状态，以避免严重质量事故的发生。

反馈控制是指分析工作的执行结果，然后将结果与控制标准进行比较，当发现已经或即将出现的偏差后，分析其产生的原因以及对未来的可能影响，及时拟定纠正措施并予以实施，以防止偏差的继续发展或再度发生。例如当客户投诉时，要及时查明原因并采取措施，以避免问题的再度发生。

因此，药包材企业在质量管理工作中，只有按照控制论的要求，采取前馈控制、同期控制和反馈控制三种，才能保证药包材质量的稳定性，进而保证药品质量的稳定。

实施办法

1、体系文件的建立

药包材企业应按照GB/T19001质量管理体系标准，并结合国家药监局第13号令，建立

文件化的质量体系。体系文件分为三级，即质量手册、程序文件、作业文件和相关记录。其中质量手册是对质量体系作概括表述、阐述及指导质量体系实践的主要文件，是企业质量管理和质量保证活动应长期遵循的纲领性文件；程序文件是为进行某项活动或过程所规定的途径而编写的文件；作业文件在GMP的术语中通常又称作标准操作程序（SOP），主要是指经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件。

2、变更控制体系的建立

有的药包材企业认为进行到这一步质量体系就已经建立了，药品质量就有保障了，就可以高枕无忧了，实则不然。

质量体系在运行过程中，当初制定文件所依据的条件会发生变化，因此按照前馈控制的要求，体系文件也必须随之进行变更，而且对变更必须进行控制，这样才能使质量体系文件符合实际情况，避免“两张皮”现象。在体系运行过程中，还要随时进行检查，发现问题及时纠正，实行同期控制。此外，如果体系文件未得到严格执行，就会导致偏差的产生，严重时甚至会影响产品质量，所以按照反馈控制的要求，必须对偏差进行控制，这样才能完全实现对产品质量的的稳定性管理。

    因此，按照前馈控制模型，药包材企业还必须在质量体系当中建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。

3、变更控制流程

所有针对原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件的变更，都必须履行申请、评估、审核、批准的程序以后才能实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。

（1）评估

    评估变更对产品质量的潜在影响。企业可根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。

（2）审核批准

    与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经过评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。有的变更还需要经国家食品药品监督管理局批准后方可实施。变更实施应当有相应的完整记录，确保在与变更相关的文件均已修订以后再实施变更。质量管理部门负责保存所有变更的文件和记录。

  （3）监控

    改变原辅料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响产品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初的至少三个批次的产品质量进行监控。

按照同期控制模型，药包材企业应该要求执行人员按规定的标准化程序完成工作，以保证业务处理质量达到控制目标和要求。同期控制要求按照控制的原则进行程序设置，所有的主要业务活动都要建立切实可行的办理程序。例如，按照生产流程，每道工序的最终点为程序控制点，每道工序的终点的生产者为质量控制者，其对不合格的加工、 不合格的配制有责任也有权提出改正，以使每个人在生产过程中都受到监控。

同期控制可避免业务工作的无章可循、职责不清、相互推诿，有利于及时处理业务、提高工作效率，以及追究有关责任人的责任。

（4）偏差管理

按照反馈控制模型，药包材企业还必须在质量体系当中建立偏差处理系统，对所有影响产品质量的偏差进行评估和管理。

企业各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。事实上，偏差的产生是不可避免的，因此应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并进行相应记录，使偏差降至最小。

　　对任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品生产进行稳定性考察。

任何偏离生产工艺、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门。重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并做好调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。此外，企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。质量管理部门负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。

                                               作者：张军（江苏中金玛泰医药包装有限公司）